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2021年中国创新药年度回顾

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【摘要】:
2021年,在全世界新冠疫情依然肆虐、经济衰退、霸权主义和世界百年未有之大变局的交织影响下,中国创新药产业砥砺前行,栉风沐雨,取得了比以往更加靓丽的业绩。

2021年中国创新药年度回顾

 

摘要

 

2021年,在全世界新冠疫情依然肆虐、经济衰退、霸权主义和世界百年未有之大变局的交织影响下,中国创新药产业砥砺前行,栉风沐雨,取得了比以往更加靓丽的业绩。

 

面对突如而来的疫情,中国在做好抗疫行动的同时,迅速组织疫苗研发。截止到2021年10月底,我国已经向全世界106个国家和4个国际组织提供了超过15亿剂疫苗。[1]中国药企创造了多个“第一”:军事医学研究院陈薇院士团队领衔研制的全球首款吸入式新冠疫苗临床试验结果获权威认可;[2]复星凯特国内首款CAR-T细胞治疗产品和药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品先后获得批准上市,开启了我国细胞治疗领域新的篇章;荣昌生物自主研发的首款国产抗体药物偶联物获批上市;腾盛博药自主研发的全国首个新冠病毒中和抗体联合治疗药物获批上市;英矽智能完成首个由人工智能发现的具有全新靶点和新分子结构的候选药物的临床给药。多个细胞疗法、基因编辑疗法和造血干细胞产品获NMPA批准开展临床试验;生物医药领域投融资活动较2020年也更为活跃。

 

2021年,国产新药首次IND品种数量超过600个。首次获批的国产新药数量达到了23个。这些创新药中,中药11个,生物药9个,疫苗3个。[3]大部分集中在肿瘤、免疫和代谢性疾病的适应症上。与此同时,国际竞争格局进一步打开,君实生物、信达生物、百济神州等多家药企的多款国产PD-1在美申报上市;荣昌生物与西雅图基因合作开发和商业化ADC新药维迪西妥单抗新药,荣昌生物将获得潜在收入总额高达26亿美元,刷新了中国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录。2021年,中国医药行业共发生了53起对海外企业的授权交易。其中国产新药实现海外授权数量达到25个,主要集中在肿瘤领域。我们创新药领域显示出巨大发展活力。[4]

 

国家十四五规划的发布实施,进一步明确了国家对创新药行业的政策支持,CDE发布的多则重磅政策与指导原则都给创新药企业带来了利好。2021年多款创新药物被及时纳入医保目录;中药比以往获得更大支持力度,发展更加迅速;全球人才归国回流加速;人工智能更好地赋能医药产业。多种重大利好因素叠加,为未来中国创新药的进一步发展打开了更加广阔的空间。

 

一、中国创新药市场规模及增速

 

与其他国家创新药一般分为生物创新药和化学创新药不同,在中国,创新药还包括了中药创新药。其中生物创新药又可以分为重组蛋白药物和抗体药物,其中抗体药物成为目前生物创新药的主流。抗体药物又可以按照抗体形式分为单抗、融合蛋白、抗体毒素偶联药物(ADC)和双抗。

 

随着中国经济和医疗需求的增长,中国医药市场总体规模从2014年的人民币1.1万亿元增长到2018年的人民币1.5万亿元,期间整体年复合增长率为8.1%。预计到2023年,市场规模为人民币2.1万亿元。2018年至2023年的年复合增长率为6.8%。其中,生物药市场发展迅速,从2014年的1,167亿元增长到2018年的人民币2,622亿元,预计到2023年为人民币6,357亿元,期间的年复合增长率分别为22.4%和19.4%,远超化学药与中药市场增速。

 

 

中国创新药从治疗领域来看,主要集中在肿瘤和自身免疫等领域。中国的抗肿瘤药物市场以化疗药物为主导,其次是靶向药物包括小分子靶向药物、生物药等,其余为免疫治疗药物。随着中国老龄化人口的增加、政府政策的推动、具有更好疗效的新药上市和患者经济负担能力的不断提升,未来靶向治疗和免疫治疗药物的市场占比将会进一步增大。在自身免疫领域,全球目前大约有100多种不同类型的自身免疫性疾病。中国也有大量的自身免疫性疾病患者,尤其是类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者较多。随着对自身免疫性疾病的病理生理学和生物学的进一步了解,医学界有望开发出更多创新的生物制剂。

 

目前中国不仅在上市新药和研发管线的数量指标上已跻身全球“第二梯队”,在创新水平和实质影响力上也越来越大。

 

2021年CDE受理国产1类创新药注册申请1439个,其中受理临床申请1383个,上市申请52个。按药品类型统计,化学药896个,生物制品合计489个(其中治疗用生物制品481个),中药54个。[5]

 

2021年,首次获批的国产新药数量达到了23个。加上多个PD1、索凡替尼、埃克替尼等老产品新增适应症的批准,获批的数量约40个左右。[3]

 

近几年来,国产新药整体销售额持续高速增长,绝大多数品种在进入医保后实现了以价换量。中信证券2021年研报显示,从药品市场结构看,中国目前创新药占比仅在10%左右,国内创新药未来增长空间巨大。

 

二、创新药技术发展提速

 

2021年是创新药成果绽放光芒的一年。首次获批的国产新药数量达到了23个,比去年增长了一倍还多。不仅在数量上比往年大幅增加,更有多款重量级药品频频亮相。从治疗领域来看,今年获批的创新药治疗领域分布也非常丰富,不仅包括了肿瘤、呼吸系统、神经系统、消化道及代谢和免疫系统等疾病用药,还包括了系统性红斑狼疮、罕见病等疾病新药。

 

 

在这些获批的新药中,我们看到,一些全球前沿的创新技术在2021实现了从0到1的突破,比如荣昌生物的抗体偶联药物(ADC)、腾盛博药首款新中和抗体联合疗法;无论是自主研发,还是合作引进,越来越多的创新成果正在以更快的速度在加快推进,中国的创新药水平在不断提高。

 

但同时也应注意到,当前中国医药的创新水平与世界领先水平存在的绝对差距。在很多领域的药物作用机制中国企业尚未涉足,中国临床在研的作用机制中,大部分为处于研发早期、未获得临床验证的作用机制,靶点扎堆的同质化竞争现象仍较为明显。

 

在新药研发费用越来越高、新药研发越来越难、药物专利期20年不变、各国全都希望药物降价的情况下,药企要想办法降低费用,提高新药研发速度,研发成功率,从而保持自身的增长。而目前来看,数字化转型就是各大药企发现的帮助企业提高新药研发速度、研发成功率,同时大幅度降低企业的运营成本的最好的办法。国内的复星医药、华仁药业、以岭药业等都已经纷纷实施了自己的数字化战略。

 

人工智能也不断赋能创新药行业。2021年11月30日,英矽智能宣布,由英矽智能端到端人工智能药物研发平台Pharma.AI所发现的候选药物ISM001-055,已完成第一例健康志愿者的临床给药。这是有史以来首个由人工智能发现的具有全新靶点和新分子结构的候选药物。英矽智能完成这个过程仅用时18个月,研发投入仅260万美元(针对药物发现环节),在节约时间与费用方面成效显著。

 

三、创新药发展模式更趋合理

 

中国创新药的发展先后经历了Me-too、Me-better、First-in-class等不同阶段的创新药发展模式。

 

Me-too创新是指在原有药物基础上进行的二次创新,涵盖跟随式创新、改良式创新和微创新等形式。对于当前的中国制药产业,Me-too已经成为可以复制与实现的技术性工作。所以在很多领域扎堆现象凸显,比如PD-1、CD19等已成为目前国内新药研发最热靶点,同质化竞争激烈,内卷非常严重。随着国内集采政策进一步实施与医保谈判持续进行,将出现扎堆产品价格下跌、净利率下降、市场份额不稳定等情况。而创新药从研发到上市,投资大、风险高、时间长,所以很多创新药制造企业短期内盈利压力较大。

 

Me-better/Best-in-class可以认为是“显著的临床优势”,往往从以下两个方面入手进行改善:一是提高药效,降低毒副作用;二以患者为中心,提高药品使用便捷性和舒适性。

 

Best-in-class是同类最优药物;First-in-class是全球首创药品,同类第一。据医药魔方统计,2021年FDA共批准50款新药(不包括细胞疗法和疫苗),包括36个新分子实体和14个新生物制品。其中,21款(42%)属于Firstinclass药物,有17款(34%)曾被FDA授予突破性疗法(BTD)资格。[6]与Me-too、Me-better模式相比,这两类药物其开发更慢,成本更高,风险更大。

 

《中国I类新药靶点白皮书》显示:2016-2021年,我国I类新药申请受理数量逐年提高,年复合增长率(CAGR)高达40%。然而,前6%的靶点便已囊括了超40%的新药,其中国内仅申报并获CDE受理的PD-L1新药就近60款。在研新药集中度高已成为业内不争的共识。[7]

 

2021年11月19日,CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》,文件指出:在抗肿瘤药物关键性临床阶段,应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗药物作为参照。CDE审评导向开始趋严,有望推动创新药供给侧改革,创新药过度扎堆现象有望得到一定程度的缓解,将对未来医药行业的发展产生深远的影响。在该政策出台后,国内医药行业发生了一系列重大变化。国内多家上市公司公开终止了一大批创新药,如泽璟制药、人福医药、复星医药等先后终止了一系列创新药物的临床试验及后续研发;反映到资本市场,索元生物、上海百心安生物技术股份有限公司都在临上市前紧急撤回了IPO申请;登录科创板的成大生物、在港交所挂牌的三叶草生物上市后均惨遭破发。这些都意味着,中国未来创新药审评审批门槛都在提高,同时创新药企业的价值也在重塑。

 

中国药企在前期以快速跟进为主的创新基础上,也在加速转型,逐步构建早期研发和转化、多样化研发策略和高效临床执行为主的三大核心能力。差异化临床价值的理念在监管层面和企业实施主体中不断加深,产业各方积极开展原研药物方面的技术探索,在全价值链上不断实现资源协同、丰富互利互赢的合作模式。

 

四、创新药生态圈联系日益紧密

 

与仿制药仅需做生物等效性评价相比,创新药的研发需要一个更加严格的筛选及疗效、安全性评价的过程,需要经历完整、可靠,并且持续很长时间的临床试验。创新药的研发和生产流程包括药物发现、临床前研究、临床申报、临床试验、生产申报和规模化生产等主要环节。如下图所示:

 

 

创新药研发的主要参与者,除了价值链上游的大学、研发机构和下游的研究型医院外,主要是生物科技公司(Biotech)、生物医药公司(BioPharma)和大型生物医药公司(BigPharma)。

 

Biotech们的主要赛道主要集中在免疫肿瘤学、罕见病以及精神类疾病等领域,新兴细胞与基因疗法也众多出自Biotech之手。涌现出了很多具备国内或世界竞争力的CXO企业。比如药明康德,构建了从药物发现、研发到生产的全方位、一体化平台服务,在临床前CRO、临床CRO和CDMO领域均处于行业龙头地位。

 

国内的BioPharma企业正不断扩大规模,向国际化的BigPharma企业迈进。涌现出了像百济神州、信达生物、君实生物等一大批立足创新研发、并拥有成功上市的创新药产品的新一代生物制药企业。它们在2020年的研发投入均超过10亿人民币,百济神州的研发投入更是高达80多亿,超过其他五家企业的研发投入总和。

 

BigPharma的代表企业恒瑞医药,也正在加速转型,不但通过多种合作模式加大了创新药开发力度,还成为未来有潜力的创新药项目最有力的支持者,凭借其现金流与专业性,支持有风险的创新项目研发与基础研究的构建,成为众多BioTech公司有力的靠背。恒瑞医药过去10年中Licensein创新药项目仅有4个。而现在恒瑞拥有近50种自主研发的在研药,上百条研发管线。2021年8月,恒瑞医药宣布引进大连万春布林医药有限公司的普那布林。恒瑞医药将支付不超过13亿元首付款加里程碑款,刷新了本土大型药企与创新药企BD交易纪录。

 

创新药公司的发展需要五大要素:

 

一是要有创新源头,如基础学术研究机构、重点实验室、研究型医院等。

 

二是形成区域性产业集群,能够汇聚一批生物科技公司和中大型跨国制药公司。

 

三是要有产业发展基金和成果转化基金。

 

四是要有与创新药发展需要的人力资源,包括科学家、技术人员与试验人员等。

 

五是政府的政策支持、良好的审批机制、资金支持与资源协同。

 

所以创新药需要整合全球资源,获得强大协同效益,构筑核心竞争力,形成自己特色的创新药物研发能力。目前创新药制造企业的主要研发模式有:自主开发、兼并收购、成立合资公司、Licensein/out、合同外包(CXO)等。

 

目前中国生物医药产业园区已经有两百多家,布局呈现空间集群特点,主要集中在经济发展水平高、科技水平高、人才聚集度高的地区。目前主要形成了环渤海、长三角、珠三角、中部长江经济带、川渝等主要集聚区。其中江苏、北京、上海的综合竞争实力排名靠前。这些产业园区在竞争与合作中定位与功能逐步演化,在产业链上的分工逐步加深,创新驱动高质量发展初步显现。

 

为了积极参与全球竞争,以及克服国内带量采购带来的利润下滑等不利影响,寻求FDA监管下的市场空间已经成为国内诸多创新药企的共识,中国药企的海外交易也日益活跃。据医药魔方统计,2021年中国共发生了53起对海外企业的授权交易(Licenseout)。其中国产新药实现海外授权数量达到25个,绝大多数集中在肿瘤领域。[4]

 

五、创新药未来发展面临更大机遇

 

中国创新药行业经过了近些年的行政监管、资本涌入、医保谈判、自身发展、互相竞争后,商业逻辑逐渐塑造成型,产业集群逐渐聚集,产业生态圈日益完善与成熟,商业价值和社会价值逐渐取得平衡。

 

趋势1、新冠疫情周期性爆发新冠业务演变为中长期发展逻辑

 

新冠病毒疫情爆发两年来,不断反复,海外周期性爆发可能成为常态。疫苗保护随着时间衰减,病毒不断变异突破,人类可能不得不与新冠病毒长期共存。因此围绕新冠相关的疫苗、抗原检测、治疗等业务,可能面临中长期的发展趋势。

 

趋势2、创新药市场持续增长

 

随着中国集中采购试点的不断推进和创新药物不断纳入医保目录,中国医药市场正在经历由仿制向创新驱动的转型升级。近几年政府相继出台了一系列鼓励创新药发展的政策,如加快药品审批、加强知识产权保护、在抗肿瘤药物领域确立了以临床价值为导向的药物研发技术原则等。在政策支持下,创新药物的开发势必持续升温,并将促进未来创新药物市场的增长。

 

趋势3、生物医药公司面临更大发展机遇

 

由于政府的大力支持、资本加大投入、高端人才加速成长,生物医药公司的创新药物发展潜力巨大。国内创新生态“政策-研发-支付”也已经具备雏形,在医药产业不断升级之下,我们将成为全球仅仅次于美国的第二大创新药研发基地。一大批前瞻性生物技术,如细胞治疗、基因编辑、PROTAC、分子胶等正方兴未艾。

 

趋势4、与国际接轨进一步加强中国药企出海加速

 

2017年中国正式成为ICH成员,标志着中国医药行业的实践标准开始与国际标准接轨,也标志着国内药品申请注册过程正向更高、更统一的标准转变,药品审批制度也将逐步完善。越来越多的国内创新药将逐步走向国际市场,海外市场交易也将会更加庞大和频繁。

 

趋势5、创新药物加速审批上市时间将有效缩短

 

过去,由于审批流程效率低下,创新药物在中国和其它市场间的审批时间通常会有几年的时间差。通过优化审批流程并与ICH标准保持一致,这一时间差将逐步缩小。审批流程将通过落实优先审批制度、将临床急需药品列入审批名单等措施进一步加快速度,能够促进更多的创新药物及时地进入中国市场,从而使患者获益。

 

2021年,中国创新药市场虽然出现了很大进步,但是还应该看到,与发达国家相比,中国还存在较大差距,具体表现在:在前期的靶点选择领域表现差强人意;创新药First-in-class药物占比较少,同一靶点的药物扎堆现象严重,在细胞治疗等未来领域尚处于起步阶段等等。目前国家与正在从制度层面加大创新药供给侧改革,让创新药慢慢回归技术与创新驱动。相信未来十年,中国在产业政策、产业链研发投入加大、产业人才集聚、生态圈日益完善等多重因素的共振下,中国的创新药产业会朝着更好更快的方向健康发展。